希望之城研发的细胞疗法在消灭癌细胞方面取得了显著成效，且副作用极小。近日，这一振奋人心的试验结果已在《自然医学》（Nature Medicine）期刊上发表。

尽管免疫疗法在治疗前列腺癌上仍面临重重难关，但希望之城研究人员所开发的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在晚期前列腺癌患者中的首次人体I期试验已初露锋芒，其疗效显著且副作用极小。

本次试验成功运用 CAR T 细胞疗法，为 14 名前列腺干细胞抗原（PSCA）阳性的患者带来了治愈的希望。这些患者均患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌细胞已经扩散至前列腺以外的部位，且对激素治疗产生了耐药性。据统计，美国每年有超过 3.4 万名男性因患有这种类型的前列腺癌而离世。中国则每年约有 4.7 万名男性死于前列腺癌。

Tanya Dorff 医学博士（右）和 Saul Priceman 博士

希望之城血液学及造血细胞移植系副教授 Saul Priceman 博士率领其团队成功研发出了一种针对前列腺干细胞抗原（PSCA）的CAR T细胞疗法。这种抗原在前列腺癌患者体内高度表达。在治疗过程中，首先会从患者的血液中提取出免疫细胞，也就是T细胞，然后在实验室中对这些细胞重新进行编程，使它们能够识别和攻击癌细胞表面的PSCA蛋白。最终，这些经过改造的CAR T细胞会被重新注入患者体内，以摧毁癌细胞。

Tanya Dorff

泌尿生殖系统疾病项目主任、医学肿瘤学与治疗研究系教授 Tanya Dorff 医学博士对此表示，“前列腺癌被称为‘免疫荒漠’——由于肿瘤内T细胞数量稀少，其肿瘤微环境很难通过免疫疗法进行治疗。要克服这一难题，需要非常强大的手段。我们的研究显示，希望之城的 CAR T 细胞疗法在治疗前列腺癌方面可能迈出了重要一步，离实现这一目标更近了。”

研究小组表示，这项试验的初步主要发现是，PSCA 引导的 CAR T 细胞可能对 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）具有显著疗效。这一重要突破为继续开发针对这类患者的细胞免疫疗法带来了希望，因为当前他们确实缺乏其他有效的治疗手段。

该试验旨在评估该疗法的安全性，探究其剂量限制性毒性（即因副作用而限制治疗剂量的因素），并收集关于该疗法疗效的初步数据。

患者接受了1亿个 CAR T 细胞的单次输注，而在此之前并未进行淋巴消耗化疗（这是血癌治疗中常用的方法，旨在提高 CAR T 细胞治疗的疗效）。鉴于这是首次人体CAR T细胞试验，因此对患者单独使用 CAR T 细胞的安全性进行评估非常重要。

在给予患者同等剂量的 CAR T 细胞并伴随淋巴消耗治疗后，患者出现了膀胱炎这一副作用，表现为膀胱受到刺激。Dorff 博士对此解释称，由于膀胱中也存在 PSCA，因此 CAR T 细胞可能错误地攻击了膀胱细胞，导致炎症的产生。为应对此问题，研究团队在后续研究中增设了一个新组别，通过降低淋巴消耗的剂量，成功减轻了这种毒性反应。

研究结果

在参与研究的 14 名患者中，有 4 名患者的 PSA 水平成功降低，这一指标是前列腺癌病情进展的重要血清标志物。值得一提的是，其中一名患者的 PSA 水平下降幅度尤为显著。通过细致的影像分析，我们还观察到部分接受治疗的患者已经显示出积极的治疗反应。

在 14 名接受 CAR T 细胞疗法的患者中，有 5 人患有轻度或中度细胞因子释放综合征（CRS），这种综合征可由免疫细胞迅速向血液中释放大量细胞因子引发，是 CAR T 细胞疗法的一种常见副作用。CRS 是一种可以进行治疗的副作用。

在为期 28天 的监测期后，CAR T 细胞未能持续维持高浓度水平，限制了疗法的有效性。这已经成为了实体瘤 CAR T 细胞领域普遍存在的一个难题。为了解决这一问题，研究人员正计划再希望之城未来的试验中实施这一疗法，该试验现已开放招募。

一位曾接受过多种疗法的患者对 CAR T 细胞疗法反应良好。他的 PSA 水平下降了 95%，骨骼和软组织中的癌细胞也有所减少。这种良好反应持续了大约八个月。

Dorff 博士兴奋地说道：“患者的结果十分令人鼓舞，我们非常感谢他以及其他患者及其家属参与我们的研究。我们计划继续采用这种疗法，增加CAR T细胞的数量，并继续仔细监测是否存在任何健康问题，因为我们认为这可以提高疗法的有效性。”

这项 Ib 期试验采用 PSCA-CAR T 细胞疗法与放射治疗相结合的方法，以增强抗肿瘤活性，计划招募多达 24 名患者。

希望之城是 CAR T 细胞疗法领域公认的领导者，自 20 世纪 90 年代末开始实施 CAR T 计划以来，已治疗了近 1,500 名患者。该机构仍然是世界上 CAR T 细胞临床研究项目最全面的机构之一，目前正在进行的 CAR T 临床试验约有 70 项，包括 13 种不同的实体瘤类型。这些试验采用了希望之城开发的疗法和业界赞助的产品。最近发表在《自然医学》上的一项研究介绍了希望之城治疗脑肿瘤的 CAR T 细胞疗法。

希望之城在其洛杉矶院区的细胞疗法生产中心制造 CAR T 细胞。

前列腺癌基金会为这项试验提供了资助。